ArtículosNoticiero Alaccsa-R

Enfermedad endotelial corneal: conceptos para el cirujano de cataratas – vol 34

por adminalaccsa 8 agosto, 2019 0 comentarios

Enfermedad endotelial corneal: conceptos para el cirujano de cataratas


Dr. Mauro Campos

Resumen

Las endoteliopatías de la córnea abarcan un grupo heterogéneo de enfermedades que interfieren en la función de las células endoteliales de la misma, importantes para el control de la hidratación estromal, y causan edema y pérdida progresiva de la transparencia. Se estima que estas enfermedades combinadas correspondan a la principal causa de ceguera corneal reversible en el mundo y representa un importante desafío en el ámbito de la salud pública. Uno de los tratamientos consiste en el trasplante de córnea, incluidas nuevas técnicas de trasplantes selectivos lamelares posteriores. Pese a esos recientes avances, el factor limitante continúa siendo la escasez de córneas donadas con el fin de obtener injertos para trasplante de tipo lamelar o total. Por ese motivo, se están creando diferentes líneas de investigación en las áreas de farmacoterapia, bioingeniería y de terapia celular, como el uso de inhibidores de la Rho-A rokinasa, desarrollo de biomembranas y trasplante de células endoteliales cultivadas ex vivo.

Introducción

Endotelio corneal y membrana de Descemet

El endotelio es una monocapa de células hexagonales uniformes, de 5 μm de grosor y 20 μm de diámetro. Durante el desarrollo embriona- rio, esas células proliferan a partir de la cresta neural y migran centrípetamente para formar un mosaico continuo, de cara al humor acuoso. El contacto entre las membranas celulares de

las células endoteliales corneales (CEC) promueve un mecanismo de inhibición por contacto que causa la estagnación de las CEC en la fase G1 del ciclo celular, que redunda en la formación de una monocapa con densidad en- dotelial definida.

La membrana de Descemet es una fina lámina compuesta de fibrillas de colágeno, principalmente tipo IV y VIII, y laminina. Consiste en una zona anterior estriada, que se desarrolla intrauterinamente, y una zona posterior, no estriada, depositada por el endotelio durante la vida del individuo. Más recientemente, Dua et al. describieron la existencia de una membrana supra-Descemet cuya composición difiere de la de Descemet y de la del estroma corneal, conocida como membrana de Dua.

Entre el primer mes de vida y los 5 años de edad, la densidad celular endotelial decae de 6.000 cél/mm2 a 3.500 cél/mm2. Después de ese período, la pérdida celular es lineal a lo largo de la vida en individuos sanos, pero puede presentar variaciones de 0.6% en individuos normales. Aún no se conocen bien todos los procesos biológicos involucrados en la dismi- nución fisiológica de la densidad endotelial. No obstante, hay evidencias de que la apoptosis programada forma parte de este proceso, que puede estar relacionado con cambios metabólicos en el humor acuoso, el estrés mecánico y la privación nutricional. Además de estos fac- tores, también está siendo investigado el papel que cumplen las citoquinas inflamatorias, los canales iónicos y las proteínas transporta- doras de la membrana celular.

endotelitis herpética; y las inmunológicas, como ocurre en el rechazo endotelial postrasplante de córnea, pueden acelerar aguda o crónicamente la pérdida constante fisiológica de las células endoteliales corneales. Estudios han demostrado que el límite funcio- nal del endotelio se encuentra entre densidades de 400 y 700 cél/ mm2. Cuando la densidad endote- lial cae por debajo de estos valo- res, se pierde el efecto de barrera del control de la hidratación es- tromal y se inicia la formación del edema corneal, con pérdida visual progresiva, que puede revertirse clásicamente con distintas técni- cas de trasplante de córnea.

Tratamiento quirúrgico de endoteliopatías: trasplan-es de córnea.

Queratoplastia lamelar posterior PLK y DLEK

En 1998, retomando la idea concebida originalmente por José Barraquer en 1960, Gerrit Melles describió una técnica quirúrgica innovadora para el tratamiento de las disfunciones endoteliales corneales, conocida como que-atoplastia lamelar posterior o PLK. En dicha técnica, se reem- plaza selectivamente el endotelio afectado y se mantiene intacta la parte más anterior de la cór- nea receptora. Se retira una capa posterior de la córnea receptora, que contiene estroma posterior, membrana de Descemet y en- dotelio, a través de una incisión córneo-escleral de 9 mm de extensión. En seguida, se introdu- ce el botón de la córnea donante, que contiene solamente estroma posterior, membrana de Desce-

La densidad de las CEC es un parámetro fundamental, y el más importante, para mantener la transparencia corneal. El conteo y la evaluación de la uniformidad del tamaño y de la orma de las células endoteliales se determinanpor medio de fotos captadas por microscopía especular y analizadas por programas estadísticos de forma automatizada. Las enfermeda-des de naturaleza genética que atacan el endotelio corneal, como la distrofia endotelial deFuchs; las secundarias a traumas quirúrgicos derivados de cirugías intraoculares, como la de cataratas; las de etiología infecciosa, como la met y endotelio, y se lo man-

tiene en posición por medio de membrana de Descemet, y se lo fijó con inyec-

una burbuja de aire inyectada en la cámara anterior. En esa misma época, Mark Terry introdujo una variación de esa técnica, a la que denominó “queratoplas- tia endotelial lamelar profunda”. Tras obtener resultados iniciales promisores con una incisión de 9 mm, Melles et al. publicaron un relato de caso de PLK en la que se realizó una incisión de 5 mm y se introdujo el disco donante doblado. Posteriormente, Terry y Ousley describieron el empleo de una técnica semejante a la DLEK con buenos resultados visuales en más de 50% de los pacientes (agudeza visual corregida posoperatoria de 20/40 o mejor). Esa fue la primera vez que la cirugía lamelar posterior fue considerada como la mejor opción para el tratamiento de las disfunciones endoteliales corneales.

Queratoplastia endotelial con resección de la membrana de Descemet (DSEK/DSAEK)

Cuatro años después de la introducción de los trasplantes endoteliales, Melles propuso una nue- va técnica que incluía la resección de la membrana de Descemet. Se obtuvieron resultados coherentes con 15 ojos de cadáveres, de los cuales se extrajo juntas la mem- brana de Descemet y la capa endotelial de la cara posterior de la córnea. Este complejo tisular, que adopta la configuración de un cilindro con el endotelio orientado hacia afuera, se implantó bien en el ojo de un paciente después de la extracción del tejido original del receptor por resección de la

ción de aire en la cámara anterior. Las dificultades en la preparación y manipulación de un botón donante formado solamente por membrana de Descemet y endotelio perjudicaron la adopción de esta técnica en aquel momento. Después de dos años, en 2004, Melles publicó un nuevo estudio, en el cual aplicó la técnica de resección de la membrana de Descemet del receptor. Pero en esa ocasión, en vez de utilizar solamente la membrana de Descemet del donante con endotelio corneal asociado, utilizó además una fina capa del estroma posterior para facilitar la manipulación. Esta nueva téc- nica se reprodujo fielmente en 10 ojos de ca- dáveres y posteriormente, en 3 pacientes con distrofia de Fuchs, cuando se demostró que la misma era segura, rápida y de fácil mani- pulación. En 2005, Price y Price denominaron esta nueva técnica de “queratoplastia endote- lial con resección de la membrana de Desce- met” (DSEK). La utilización de microqueratomos, descrita en 2006 por Gorovoy, aumentó la reproductibilidad de la técnica, que pasó a denominarse “queratoplastia endotelial auto- matizada con resección de la membrana de Descemet” (DSAEK). Poco después, los Bancos de ojos de Estados Unidos comenzaron a distribuir córneas previamente cortadas para DSAEK, facilitando aún más la técnica para los cirujanos de córnea.

Queratoplastia endotelial con membrana de Descemet (DMEK)

Aunque los resultados de la técnica de DSEK/ DSAEK son excelentes y su reproductibilidad elevada, continúa una demanda por una mejor y más rápida rehabilitación visual y el restablecimiento de la anatomía corneal fisiológica. Dentro de este contexto, Melles y su grupo re- visaron datos de otro trabajo que ellos habían realizado antes y en el que, intentando resol- ver sus problemas, utilizaron la resección y el trasplante del conjunto membrana de Descemet y endotelio. El resultado fue la introduc- ción de DMEK o queratoplastia endotelial con membrana de Descemet, una queratoplastia

lamelar posterior mejorada. En este nuevo ba resección por técnica de bur-

abordaje, se introduce en la cámara anterior del receptor la membrana de Descemet con sus células endoteliales adheridas, doblada sobre sí misma, a través de una incisión de 3 mm. El tejido donante se despliega en la cá- mara anterior por medio de maniobras ejecutadas con cánulas, y el trasplante se incorpora a la superficie posterior de la córnea de ma- nera similar a las queratoplastias endoteliales descritas anteriormente, mediante uso de bur- buja de aire que llena la cámara anterior.

En su revisión de los primeros cincuenta casos consecutivos, Melles et al. notaron que en 10 casos (20%) hubo necesidad de un retrasplante con DSEK tras falla técnica. En otro estudio prospectivo con 60 pacientes, hubo necesidad de realizar nueva cirugía con DSAEK o DMEK en 8% de ellos. Cuando se toma en cuenta la curva de aprendizaje en sus 135 primeros ca- sos, Melles et al. registraron una tasa de falla de solamente 2.2% después de la curva ini- cial de aprendizaje. La evaluación de la curva de aprendizaje de la DMEK reveló una correlación directa entre la experiencia del cirujano y el desprendimiento del botón trasplantado. La tasa de desprendimiento se redujo de un 20% en los primeros 45 casos para menos del 4.4% en los siguientes casos.

DSAEK ultrafino, trasplante endotelial híbrido y PDEK

Con la intención de ofrecer mejores resultados visuales con mayor reproductibilidad, Busin et al. crearon otra versión de la técnica DSAEK llamada DSAEK ultrafina, en la que el estroma corneal del botón donante se redujo aproximadamente para 50% del de la técnica original de DSAEK. Se utilizó un microqueratomo para realizar dos cortes en profundidades controladas mediante el auxilio de un paquímetro. Aún con la intención de unir los resultados visuales superiores de la DMEK y las facilida- des de manipulación del tejido donante de la DSAEK, McCauley et al. describieron una técnica híbrida DSAEK/DMEK en la que se utiliza-

buja de aire grande (big-bubble dissection) en la parte central de la córnea donante, y que soltaba la parte central del estroma cor- neal, pero mantenía un margen estromal residual en la periferia. La queratoplastia endotelial con la capa pre-Descemet o la capa de Dua (PDEK) es una técnica desarrollada con el objetivo de facilitar la disección del tejido, así como también su introducción y colocación en la cámara anterior. Debido a una mayor concentración de elastina y distribución ho- mogénea en la capa de Dua, el comportamiento de los tejidos preparados con esta técnica es más previsible y el tejido es me- nos susceptible de doblarse. Esto resulta ventajoso porque reduce el tiempo quirúrgico y el número de maniobras necesarias para colocar el injerto, con lo que se consigue reducir a un mínimo el trauma quirúrgico y, por ende, la pérdida celular endotelial.

Regeneración celular endotelial corneal espontánea

Existen varios relatos de casos en la literatura sobre desprendimiento del botón con resolución espontánea del edema de cór- nea, y las características en común entre ellos son: 1) todos los casos presentaban diagnóstico de distrofia de Fuchs central; 2) to- das las córneas presentaban periferia clara. Además, existen relatos de recuperación espontánea del endotelio por complicaciones de cirugías no relacionadas con la córnea, particularmente la facoemulsificación y las cirugías antiglaucomatosas. En estos ca-

sos, hubo entre 50% y 90% de desprendimiento del complejo Descemet-endotelio, y todos los pacientes presentaban córneas sanas, sin distrofia y con densidad celular normal. En todos estos pacientes fue posible restau- rar la transparencia de la córnea sin necesidad de trasplante y se mantuvieron así durante un período de 6 semanas a 16 años.

Regeneración celular en- dotelial corneal inducida: DMET, injertos descentrados y DMEK parcial

A partir de los relatos de casos de desprendimiento de la membrana de Descemet y endotelio que evolucionaron con recupe- ración espontánea de la función endotelial y mejora del edema, surgieron propuestas de nuevos procedimientos quirúrgicos para tratamiento de las endoteliopatías corneales: transferencia de célu- las endoteliales de la membrana de Descemet (DMET), injertos descentrados y DMEK parcial (hemi-DMEK, quarter-DMEK). DMET consiste en una modificación sen- cilla de la DMEK: en vez de des- plegar el botón y colocarlo en una burbuja de aire, el cirujano ape- nas fija la membrana en alguna extremidad y la deja libre en la cámara anterior. En un estudio prospectivo realizado en pacien- tes con distrofia de Fuchs (n=7) y queratopatía bullosa (n=5), todos los pacientes con distrofia de Fuchs presentaron mejora tras 3-6 meses del procedimien- to, mientras que ningún paciente con queratopatía bullosa presentó mejora. Aún en casos de tras- plantes por DMEK perfectamente

adheridos, suele haber zonas de la membrana de Descemet que no se encuentran cubiertas por el botón. Esto se observa generalmente cuando hay un descentrado del botón, lo que produce un arco de estroma desnudo, o cuan- do la descemetorrexis es mayor que el botón confeccionado, dejando un anillo de estroma desnudo. Tourtas et al. describieron aproxi- madamente 40 casos en los que demostraron que estas áreas de estroma desnudo son repobladas por células endoteliales tras 3-6 me- ses del DMEK. En este mismo estudio, 26 casos de DMEK con áreas de estroma desnudo no presentaron peor edema de córnea que los otros casos de la cohorte. La idea de seccionar un botón de DMEK para tratar uno o más pa- cientes satisface la necesidad de aumentar el número de córneas disponibles para atender la demanda de trasplantes en el mundo. Re- cientemente, el grupo de Melles describió un caso de trasplante para distrofia de Fuchs con apenas un cuarto del botón endotelial. Al igual que en la hemi-DMEK, el edema se resolvió progresivamente del centro para la periferia. En el período de seguimiento de 3 meses, se observó que la densidad de células endoteliales fue de 846 cél/mm2 y la transparencia de la córnea se mantuvo intacta.

Disección programada de la membrana de Descemet sin injerto (DWEK)

Existen pocos estudios sobre la extracción intencional de la membrana de Descemet sin implante de tejido endotelial donante para tratar pacientes con endoteliopatías de la córnea. La mayoría incluye apenas pacientes con distrofia de Fuchs. La lógica por detrás de esta técnica es proceder con la extracción del área central del endotelio y de la membrana de Descemet donde hay mayor acumulación de irregularidades y guttas. De esta manera, se elimina la inhibición de contacto de las células endote- liales y se crea un espacio para la expansión y migración de las células periféricas sanas. Considerando que la superficie posterior de la córnea es un “círculo” de 11 mm y que la densidad endotelial es mayor en la periferia que

en el centro, la extracción de 7-8 mm de la membrana de Descemet y endotelio aún deja- ría más de 50% de las células endoteliales in situ [121-123].

Implante de la membrana de Descemet acelular (DMT)

El grupo de Singapur ha investigado la importancia de la membrana de Descemet en lo que respecta a la adherencia y recuperación de lesiones endoteliales. En un modelo experimental in vitro, Soh et al. realizaron dos lesiones similares en el endotelio de córneas humanas donadas en áreas separadas por una distancia de 3 mm entre ellas. Una lesión consistía en la extracción quirúrgica de la membrana de Descemet, mientras que la otra lesión se resumía apenas a un sutil raspado del endotelio [133]. Este modelo fue importante para determinar la dependencia de la edad como factor predictivo más importante para la recuperación del endotelio después de las lesiones. Soh et al. verificaron inclusive, que la función de los inhibido- res de la Rho-quinasa se restringía a córneas de personas entre los 40-60 años de edad, que no presentaba beneficios en córneas más jó- venes y que era muy poco eficaz en córneas de personas con más de 60 años de edad. Estos resultados fueron ratificados en un modelo de lesión similar en conejos, en el cual lesiones por raspado se recuperaron 5 veces más rápidamente que las lesiones en que hubo ex- tracción de la membrana de Descemet. En una segunda etapa, Bhogal et al. realizaron la ex- tracción de la membrana de Descemet tras un implante acelular de Descemet, con resultados semejantes a los de los conejos que se some- tieron apenas a lesión por raspado. Actual- mente, el grupo también comenzó un estudio clínico con DMT en pacientes con endoteliopa- tía corneal (ClinicalTrials.gov, NCT03275896) y debe presentar resultados pronto.

Terapia celular endotelial corneal

Las células endoteliales corneales humanas (HCEC) no proliferan en condiciones normales

por 3 motivos principales: 1) el alto grado de compactación entre las células promueve un fuerte estado de inhibición de contacto que re- gula positivamente la p27kip1, un inhibidor de la quinasa ciclina-de- pendiente que inhibe el paso de las células para S1 y las mantiene en la fase G1; 2) baja concentración de factores estimuladores de prolifera- ción celular y alta concentración de factores inhibidores de crecimiento, como TGF-beta, en el humor acuo- so; y 3) alta tasa de metabolismo celular que, sumada a la exposición solar crónica, genera producción de radicales libres y consecuente- mente un estado de senescencia inducida por estrés. La terapia ce- lular endotelial corneal, incluida la farmacológica, tiene como principio centrarse en una de estas tres cau- sas de senescencia.

Farmacoterapia y terapia génica aplicada: inhibidor de la Rho-quinasa y nue- vas perspectivas

Okumura et al. probaron la uti- lización del inhibidor de la Rho- quinasa I para mejorar la ad- herencia de las células y la proliferación de las células en- doteliales corneales en monos. Después de 3 días de tratamien- to sin inhibidor de la Rho-qui- nasa I, las células endoteliales sin tratamiento presentaban au- mento citoplasmático y señales de proliferación. Sin embargo, su densidad (ECD) no fue homogé- nea y no presentaban la forma hexagonal típica. Por otro lado, las células endoteliales tratadas presentaban confluencia for- mando una monocapa de células hexagonales pequeñas. Después

de 10 días de tratamiento, las cé- lulas tratadas con Y-27632 tenían áreas de colonias 1.6 mayores (p<0.01) que las células no trata- das. Efecto similar se observó en experimentos in vitro y, después de la instilación en modelo animal de colirio de Y-27632 seis veces al día por una semana. Recien- temente, el mismo grupo publicó los resultados de la inyección de suspensión celular en la cámara anterior de ojos de monos con el objetivo de restaurar la capa de células endoteliales. Células ex- puestas al Y-27632 tuvieron bue- na adherencia tisular en el hues- ped y buena supervivencia tras 3 horas con la cabeza en posición prona. Células no expuestas al Y- 27632 no se adhirieron al estroma posterior del hospedero.

Un estudio subsecuente confirmó parcialmente las informaciones obtenidas con el uso de inhibidores de Rho-quinasa I por el grupo ja- ponés. A pesar de que los patrones de adherencia y migración celular son similares a los que se obtuvie- ron anteriormente, la expresión de marcadores de ciclo celular con Ki- 67 no demostró alteración con el uso de inhibidores de la Rho-qui- nasa. Sin embargo, el mero hecho de contribuir para la integración de las células al tejido huesped hizo que el inhibidor de la Rho-quinasa I empezase a utilizarse ampliamen- te en los experimentos actuales.

A partir de los datos obtenidos de los modelos animales, se realiza- ron estudios clínicos prospecti- vos en humanos para determinar el efecto de los inhibidores de la Rho-quinasa. En 2013, en un es-

tudio con pacientes con distrofia de Fuchs y queratopatía bullosa, se probó la eficacia de colirios de inhibidores de la Rho-quinasa en lesiones de 2 mm inducidas por la criotera- pia transcorneal. Hubo mejora del edema en 6 meses y no hubo diferencias entre los grupos. En 2015, los mismos investigadores estable- cieron un protocolo de tratamiento adaptado para pacientes que perdieron 1/2 a 2/3 del en- dotelio durante la cirugía de cataratas. Estos pacientes no fueron sometidos a crioterapia transcorneal, pero recibieron tratamiento con Rho-quinasa seis veces al día por 6 meses. Los autores observaron que, después de 3 meses, ya era posible notar mejora del edema cor- neal. Sin embargo, el estudio no presentaba datos suficientes como para realizar un aná- lisis cuantitativo. En un estudio más reciente, se propuso el tratamiento con inhibidores de la Rho-quinasa para tratar edema de córnea que no se resolvía hasta 2 meses de haberse realizado la descemetorrexis sin trasplante. El primer intento con Y27632 no surtió efecto, por lo que se la sustituyó por otra formulación conRipasudil,conlacualtodoslospacientes (N=3) obtuvieron córneas transparentes en 14 días.

Otros factores de crecimiento, como el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF-2), tam- bién demostraron efecto benéfico en la re- generación del endotelio. Paralelamente, se crearon líneas de investigación que buscan in- hibir la muerte celular endotelial corneal por apoptosis. En 2010, Jurkunas et al. describie- ron el papel del estrés oxidativo en la fisiopa- tología de la distrofia de Fuchs e identificaron al sulforafano como sustancia capaz de redu- cir la tasa de muerte celular por apoptosis en muestras de células de pacientes con esta en- fermedad. También se han estudiado aspectos como la inmortalización de células endoteliales corneales humanas, incluidos los métodos de transfección con oncogenes con SV40, uso de vectores virales, como retrovirus con genes de papilomavirus E6/E7 o Cdk4R24C/CiclinaD1 e, inclusive, la inmortalización espontánea.

Terapia celular endotelial con HCEC

Dos modalidades de terapia celular con HCEC fueron objeto de investigación: la utilización de bioinjertos colonizados y la inyección directa de células endoteliales cultivadas. La primera es- trategia consiste en sembrar células endotelia- les obtenidas por cultivos in vitro en un trans- portador para obtener un injerto similar al tejido corneal derivado de la preparación con DSAEK. En esta modalidad, la técnica quirúrgica es muy parecida a las realizadas con injertos de cadá- veres, y los pasos quirúrgicos son prácticamen- te iguales. La segunda estrategia consiste en inyectar directamente las células en la cámara anterior y en dejar al paciente en postura dor- sal para facilitar la adherencia de las células a la capa posterior de la córnea. La utilización de bioimpresoras 3D asociada a investigaciones en el desarrollo de membranas biomiméticas, tambien se está estudiando.

Implicaciones para el cirujano de ca- taratas: qué hacer

Si se considera el estado actual del tratamiento de endoteliopatías, surge la pregunta sobre cuál sería la conducta ideal en un caso de asociación de endoteliopatía y cataratas. Hay que conside- rar que, de acuerdo con la literatura, la córnea presenta edema clínicamente importante y dis- minución de la transparencia corneal solamente después que el conteo endotelial sea inferior a cerca de 800 células. Se admite, inclusive, que la velocidad de la pérdida de células endote- liales es bastante variable entre pacientes con endoteliopatías. En la decisión terapéutica, la experiencia del cirujano y el acceso a técnicas modernas de trasplante de córnea, terapia ce- lular y farmacoterapia afectarán la decisión.

Generalmente, los pacientes recibi- rán tratamiento por:

1. Facoemulsificación con protección del endotelio. 2.Facoemulsificación con terapia endotelial

asociada, por trasplante, disección de la membrana de Descemet y/o terapia farmacológica asociada.

3.Tratamiento de la endoteliopatía y tras su estabilización, facoe- mulsificación.

Los caminos probables que carecen de estudios definitivos son:

1.Uso de colirio de inhibidores de Rho-quinasa asociado o no a desce- metorrexis parcial en el tratamiento de la distrofia endotelial de Fuchs.

2.Comparación entre queratoplas- tia endotelial con membrana de Descemet (DMEK) e implante de membrana biomimética coloni- zada por endotelio humano en el tratamiento de la queratopatía bu- llosa del pseudofáquico.

3.Terapia celular con inyección de células endoteliales cultivadas en el tratamiento de endotelio- patías corneales.

Los objetivos de esta revisión fueron reexaminar los principios que rigen el tratamiento de endoteliopatías cor- neales en pacientes con y sin catara- ta y presentar los fundamentos para comprender el estado actual de las queratoplastias y terapias celulares asociadas o no a la farmacoterapia. Para el autor, los adelantos alcanza- dos en esta área han sido muy rá- pidos y dificultan la sugerencia de “guidelines” únicos de conducta, principalmente cuando se conside- ra el acceso de los oftalmólogos de distintas partes del mundo a tejidos humanos y laboratorios de apoyo a la terapia celular. El empleo de medi- camentos y su posología ideal aún no se ha determinado.

Referencias

  1. Mergler, S. and U. Pleyer, The human cor- neal endothelium: new insights into electro- physiology and ion channels. Prog Retin Eye Res, 2007. 26(4): p. 359-78.
  2. Morishige, N. and K.H. Sonoda, Bullous ke- ratopathy as a progressive disease: eviden- ce from clinical and laboratory imaging stu- dies. Cornea 2013, Suppl. 32:77-83
  3. Eghrari, A.O., S.A. Riazuddin, and J.D. Gottsch, Fuchs Corneal Dystrophy. Prog Mol Biol Transl Sci, 2015. 134: p. 79-97.
  4. Guell, J.L., et al., Historical Review and Update of Surgical Treatment for Corneal Endothelial Diseases. Ophthalmol Ther, 2014.3(1-2): p. 1-15
  5. Nanavaty, M.A. and A.J. Shortt, Endothe- lial keratoplasty versus penetrating kera- toplasty for Fuchs endothelial dystrophy. Cochrane Database Syst Rev, 2011(7): p. CD008420.
  6. Parekh, M., et al., Concise Review: An Up- date on the Culture of Human Corneal En- dothelial Cells for Transplantation. Stem Cells Transl Med, 2016. 5(2): p. 258-64.
  7. Okumura, N., et al., Rho kinase inhibitor enables cell-based therapy for corneal en- dothelial dysfunction. Sci Rep, 2016. 6: p. 26113.
  8. Dua, H.S., et al., Human corneal anatomy redefined: a novel pre-Descemet’s la- yer (Dua’s layer). Ophthalmology, 2013. 120(9): p. 1778-85.
  9. Gorovoy, M.S., Descemet-stripping auto- mated endothelial keratoplasty. Cornea, 2006. 25(8): p. 886-9.
  10. Terry, M.A., et al., Precut tissue for Descemet’s stripping automated endothe- lial keratoplasty: vision, astigmatism, and endothelial survival. Ophthalmology, 2009. 116(2): p. 248-56.
  11. Stuart, A.J., et al., Descemet’s membra- ne endothelial keratoplasty (DMEK) versus Descemet’s stripping automated endothelial keratoplasty (DSAEK) for corneal endothe- lial failure. Cochrane Database Syst Rev, 2018. 6: p. Cd012097.
  12. Balachandran, C., et al., Spontaneous cor- neal clearance despite graft detachment in descemet membrane endothelial kerato- plasty. Am J Ophthalmol, 2009. 148(2): p. 227-234.e1.
  13. Agarwal, A., et al., Iatrogenic descemetor- hexis as a complication of phacoemulsifica- tion. J Cataract Refract Surg, 2006. 32(5): p. 895-7.

14. Kim, C.Y., et al., Descemet’s membrane de- tachment associated with inadvertent vis- coelastic injection in viscocanalostomy. Yon- sei Med J, 2002. 43(2): p. 279-81.

15. Koenig, S.B., Long-term corneal clarity after spontaneous repair of an iatrogenic desceme- torhexis in a patient with Fuchs dystrophy. Cornea, 2013. 32(6): p. 886-8.

16. Moloney, G., et al., Descemetorhexis Without Grafting for Fuchs Endothelial Dystrophy- Supplementation With Topical Ripasudil. Cor- nea, 2017. 36(6): p. 642-648.

17. Huang, M.J., S. Kane, and D.K. Dhaliwal, Descemetorhexis Without Endothelial Kerato- plasty Versus DMEK for Treatment of Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy. Cornea, 2018.

18. Iovieno, A., et al., Descemetorhexis Without Graft Placement for the Treatment of Fuchs Endothelial Dystrophy: Preliminary Results and Review of the Literature. Cornea, 2017. 36(6): p. 637-641.

19. Okumura, N., et al., Enhancement on prima- te corneal endothelial cell survival in vitro by a ROCK inhibitor. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2009. 50(8): p. 3680-7.

20. Koizumi, N., N. Okumura, and S. Kinoshita, Development of new therapeutic modalities for corneal endothelial disease focused on the proliferation of corneal endothelial cells using animal models. Exp Eye Res, 2012. 95(1): p. 60-7.

21. Okumura, N., et al., The new therapeutic concept of using a rho kinase inhibitor for the treatment of corneal endothelial dysfunction. Cornea, 2011. 30 Suppl 1: p. S54-9.

22. Okumura, N., et al., Enhancement of corneal endothelium wound healing by Rho-associa- ted kinase (ROCK) inhibitor eye drops.Br J Ophthalmol, 2011. 95(7): p. 1006-9. Koizu- mi, N., et al., Cultivated corneal endothelial transplantation in a primate: possible future clinical application in corneal endothelial re- generative medicine. Cornea, 2008. 27 Suppl 1: p. S48-55.

23. Koizumi, N., et al., Cultivated corneal en- dothelial cell sheet transplantation in a pri- mate model. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2007. 48(10): p. 4519-26.

24. Kocaba, V., et al., Association of the Gutta- Induced Microenvironment With Corneal Endothelial Cell Behavior and Demise in Fu- chs Endothelial Corneal Dystrophy. JAMA Ophthalmol, 2018.

25. Eghrari, A.O., S.A. Riazuddin, and J.D. Gottsch, Fuchs Corneal Dystrophy. Prog Mol Biol Transl Sci, 2015. 134: p. 79-97.

Deja un comentario