La contaminación aérea de las megaciudades afecta la superficie ocular de individuos sanos y exacerba enfermedades oculares preexistentes.
Alejandro Berra
Millones de individuos que habitan en megaciudades están expuestos a niveles medios/altos de contaminación ambiental aérea urbana (PAU) que produce afecciones sobre su salud y que, por lo tanto, constituye un tema relevante para la salud pública. 1, 2, 3 El número estimado de muertes anuales debido a la PAU alcanza los 6,5 millones, cifra que es mayor que la suma de muertes por causa del VIH, la tuberculosis y los accidentes de tránsito. 4
En los centros urbanos existe una gran diversidad de compuestos contaminantes emitidos por fuentes fijas y móviles, siendo los más comunes los gases monóxido de carbono (CO), dióxido de nitrógeno (NO2), ozono (O3) y dióxido de azufre (SO2), además del plomo (Pb) y material particulado (PM, del inglés Particulate Matter). 5, 6 Las partículas provenientes de la combustión incompleta del diésel (DEP, del Inglés Diesel Exhaust Particles) son uno de los principales componentes del MP.
Si bien se conocen numerosos efectos adversos que la PAU provoca sobre la salud, la mayoría de estos estudios se han realizado en ciudades de Estados Unidos y Europa. 7, 8 Las conclusiones de estos trabajos pueden no ser válidas en el contexto de ciudades latinoamericanas, ya que poseen características climáticas, geográficas y socioeconómicas considerablemente diferentes.
Es importante remarcar que en cada región la PAU tiene características propias en su composición fisicoquímica. Por tal motivo, esto puede producir efectos diferentes sobre la salud dependiendo del área y/o la ciudad evaluada. Estas diferencias dificultan la generalización de resultados, por lo que es importante poder disponer de estudios locales para evaluar el impacto que generan los diferentes contaminantes de la PAU sobre la salud en general y sobre ciertas afecciones en particular.
En Latinoamérica, las ciudades de Santiago de Chile, São Paulo, en Brasil, y la ciudad de México presentan niveles de PAU que exceden los recomendados por la Organización Mundial de la Salud (OMS). 9 Las cifras oficiales de la ciudad de Buenos Aires están dentro de los parámetros aceptados por la OMS, sin embargo, proyecciones futuras muestran que la PAU se incrementará significativamente en los próximos años probablemente excediendo la recomendación de la OMS.
En la actualidad, la investigación en el campo de las enfermedades ambientales se esfuerza en poner de manifiesto la relación entre las características de la exposición al MP y a las DEP propia de cada área y las alteraciones en la salud de los individuos que la habitan. 10
La mayor parte de la contaminación aérea observada en las megaciudades latinoamericanas es de naturaleza primaria y está relacionada directamente con las emisiones vehiculares y la producción industrial. 11, 12
Las mucosas, al igual que la piel, son los tejidos más expuestos al medio ambiente y, por lo tanto, a sufrir alteraciones como consecuencia de la PAU. Existen numerosos trabajos publicados sobre los efectos de la PAU en la mucosa respiratoria. Sin embargo, son escasos los estudios realizados a nivel ocular. La PAU tiene un efecto prácticamente directo sobre los epitelios de la superficie ocular, puesto que la película lagrimal es la única interfaz que separa a las células epiteliales de córnea y conjuntiva del medio ambiente. 13, 14, 15
Estudios en humanos:
La exposición aguda a altos niveles de contaminación del aire causa la inestabilidad de la película lagrimal sin remodelación de la superficie ocular. Galperín et al, 16 demostró que las percepciones de los síntomas de los sujetos normales no son lo suficientemente graves como para desencadenar una visita a la unidad de emergencia. Por el contrario, en los pacientes que sufren de ojo seco, conjuntivitis alérgica, síndrome de Sjögren y penfigoide ocular, estos síntomas presentan un mayor grado de gravedad y desencadenan una visita a la unidad de emergencia (Figura 1). Esto indica que este último grupo de pacientes es más susceptible al desarrollo y/o sufrimiento de estos síntomas oculares. 16
Los habitantes de ciudades expuestos a niveles medios/altos de PAU presentan comúnmente irritación ocular, ardor, sensación de cuerpo extraño, hiperemia y picazón 17, disminución en el tiempo de ruptura de la película lagrimal y pequeños daños en el epitelio de la córnea. 18, 19 Trabajos previos de nuestro grupo de investigación colaborador en São Paulo, Brasil, han demostrado una asociación positiva y significativa entre los niveles de contaminación ambiental urbana, hiperplasia de células caliciformes en la conjuntiva humana 13 (Figura 2) y mayor secreción de mucinas, 20 sugiriendo que los individuos sanos presentan un proceso de adaptación de la conjuntiva como mecanismo de defensa. Además, se evidenció una relación directa entre el nivel de exposición a la PAU respecto de síntomas oculares evaluados por OSDI y la inestabilidad de la película.14
La mucosa conjuntival de individuos sanos en contacto con niveles altos de PAU, tal como sucede en las megaciudades latinoamericanas, induce una respuesta adaptativa de aumento de células caliciformes 13 y mayor secreción de mucinas, haciendo que el aumento de mucinas mediado principalmente por MUC5AC en la película lagrimal 20 proteja a las células epiteliales de la agresión de la PAU.
Un estudio de individuos normales en regiones de América Latina (São Paulo, Brasil y Buenos Aires, Ushuaia, Río Grande y Parque Nacional Los Glaciares, en Argentina) reveló que cuanto mayor es el nivel de PAU menor es el tiempo de ruptura de la película lagrimal (BUT, del inglés Break Up Time). En nuestro estudio en São Paulo, Buenos Aires, Ushuaia, Río Grande y Parque Nacional Los Glaciares, el BUT promedio fue de 7,4 s; 8,1 s; 11,2 s, 12,1 s y 17,0 s, respectivamente. Estos resultados sugieren que los oftalmólogos de cada área deberían fijar el valor normal del BUT que, sumado a escores altos de OSDI en habitantes de megaciudades, ayudaría a disminuir diagnósticos erróneos de ojo seco, siendo la disminución del BUT y el aumento del OSDI consecuencias del nivel de PAU. Paralelamente, los guardaparques del Parque Nacional Los Glaciares en el extremo sur de la Patagonia Argentina, que durante el verano están un promedio de 12 horas en contacto con el aire sin contaminantes, además de tener un BUT promedio de 17 s, presentaron una densidad menor de células caliciformes respecto a los habitantes de ciudades como São Paulo o Buenos Aires 21 (Figura 3).
Un tema que se debe profundizar es el de la investigación de los efectos de la PAU en pacientes con enfermedades oculares preexistentes (por ejemplo: alergia ocular, ojo seco Sjögren y no Sjögren, úlceras, penfigoide, blefaritis, etc.) en los que la superficie ocular ya posee alteraciones inmunoinflamatorias y carece de los mecanismos de adaptación característicos de los individuos sanos. Se ha visto que la PAU exacerba los síntomas y signos presentes en los pacientes con ojo seco u otras enfermedades crónicas de la conjuntiva. 22 Estudios realizados por Galperín et al. 23 en la superficie ocular de pacientes con síndrome de Sjögren expuestos a distintos niveles de PAU demostraron un claro patrón de exposición-dependiente en relación a los síntomas (p <0,001), disminución de la estabilidad de la película lagrimal (BUT) (p <0,001) y tinción de zonas no cubiertas con mucinas (p <0,001) respecto a individuos sanos. 23 Estos resultados muestran, por un lado, que aquellos pacientes que presentan ojo seco severo, no poseen capacidad de adaptación de su superficie ocular y, por otro, que en el ojo seco severo, la PAU exacerba los síntomas de su enfermedad de base.
Estudios experimentales murinos «in vivo»
En modelos experimentales murinos, la exposición prolongada a niveles medios/altos de PAU de São Paulo Brasil 24 y PAU de Buenos Aires 25 en ratones normales indujo hiperplasia de células caliciformes y aumento en la secreción de MUC5AC. Estos resultados corroboran los resultados encontrados en humanos normales y sugieren que tanto el epitelio conjuntival bulbar como el palpebral intervienen en un proceso de adaptación a la PAU (Figura 4).
En un modelo experimental murino de úlcera corneal, la PAU retrasó la reepitelización de la córnea. En ratones normales expuestos a aire filtrado, la úlcera cerró entre las 24 y 48 horas. En contraste, en los ratones expuestos a la PAU de Buenos Aires hubo un retraso del cierre de la úlcera entre las 72 y 86 horas. 26 Estos resultados en úlcera de córnea se correlacionan con los hallazgos realizados por otros autores que demuestran que el humo de cigarrillo retrasa la cicatrización corneal. 27
En un modelo experimental de queratitis herpética (HSK), los ratones expuestos en forma crónica desde su nacimiento a la PAU de Buenos Aires desarrollaron una HSK mucho más severa que aquellos infectados con la misma concentración de HSV-1, pero expuestos al aire filtrado.
Estudios «in vivo»
La exposición tanto MP de Buenos Aires como DEP de São Paulo en líneas celulares humanas de epitelio de córnea (HCLE) y de conjuntiva (IOBA-NHC) desencadenan especies reactivas del oxígeno (ROS) que generan estrés oxidativo, que inducen los genes involucrados en las vías de señalización relacionadas con la inflamación, como algunas citoquinas proinflamatorias (IL-6, IL-8), moléculas de adhesión, receptores de la tirosina-quinasa, MAPK, JNK, y activan la vía NF-KB. 28, 29, 30 Este proceso podría implicar daño en el tejido epitelial de la córnea y de la conjuntiva, con incremento de citoquinas proinflamatorias y activación de células presentadoras de antígenos (CPA), principalmente macrófagos y células dendríticas.
En células epiteliales humanas de córnea (HCLE) y de conjuntiva (IOBA-NHC) incubadas con DEP 100 µg/ml por 24 horas se observó una disminución significativa de la viabilidad y la proliferación, además de un aumento significativo en el porcentaje de células apoptóticas y necróticas respecto de los controles. Respecto a la secreción de citoquinas proinflamatorias en ambas líneas celulares, se observó un aumento significativo en la liberación de IL-6 y una disminución significativa en la liberación de IL-8 en ambas líneas celulares incubadas con DEP 100 µg/ml. Los resultados obtenidos por real time-PCR muestran aumento en IOBA-NHC y disminución en HCLE dependiente de la dosis en la expresión de las mucinas MUC4, MUC1 y MUC16 incubadas con DEP. Además, se evidenció disminución de MUC5AC dependiente de la dosis en las células de córnea 29 (Figura 5).
El estudio de estrés oxidativo en células de epitelio de conjuntiva expuestas a DEP 50 y 100 µg/ml demostró un aumento significativo en los niveles de producción de oxígeno reactivo (ROS), nitrógeno reactivo (RNS), peróxido de hidrógeno (H2O2), y en la actividad de las enzimas antioxidantes, superóxido dismutasa (SOD), glutatión peroxidasa (GPx) y glutatión transferasa (GST) en comparación con el grupo control. Se observó una disminución significativa en GR en ambos grupos, mientras que los niveles de catalasa (CAT) permanecieron sin cambios. El grupo expuesto a DEP 100 µg/ml mostró un aumento significativo en la oxidación de proteínas. En ambos grupos, la capacidad antioxidante total (TRAP) se redujo significativamente, así como la relación GSH/glutatión oxidado (GSSG). Estos resultados demuestran que la disminución de los antioxidantes no enzimáticos y el aumento compensatorio de las actividades SOD, GPX y GST son consecuencia del aumento de la producción de oxígeno reactivo (ROS) y nitrógeno reactivo (RNS), debido a la exposición a DEP y su acumulación dentro de las células. El debilitamiento de la actividad de la glutatión reductasa (GR) conduce a la disminución en el reciclaje de GSH/GSSG. Además, sugieren que el estrés oxidativo podría desempeñar un papel importante en el desarrollo de la respuesta inflamatoria inducida por PAU y DEP en las células epiteliales conjuntivales humanas. 29, 30
* Director del Laboratorio de Investigaciones Oculares, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires e Investigador principal de Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas Argentina (CONICET) y del Hospital de Clínicas, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Argentina.
E-mail: dr.alejandro.berra@gmail.com
Agradecimientos: Los datos presentados en este manuscrito formaron parte en Argentina, de las tesis de doctorado de los doctores Gustavo Galperín, Julia Tau, Gustavo Zapata, Guillermo Maglione y Agustina Tesone y de los investigadores Pablo Grucio, Martin Berra, Cristina Aguado, Pablo Chiaradia y Alejandro Aguilar y, en Brasil, de Priscila Novaes, Ruth Santo, Monique Matsuda, Newton Kara-José y Paulo Saldiva.
Bibliografía
Word Health Organization. Comparative quantification of health risks: global and regional burden of disease attribution to selected major risk factors. Headquarters, vol. 2, 2004.
WHO Regional Office for Europe. Health effects of particulate matter.Policy implications for countries in eastern Europe, Caucasus and central Asia; 2013.
Ren, C. & Tong, S. Health effects of ambient air pollution–recent research development and contemporary methodological challenges. Environ Health 7, 56 (2008).
Air pollution—crossing borders. Lancet 10040, 103 (2016).
Stanek, L.W., Brown, J.S., Stanek, J., Gift, J. & Costa, D.L. Air pollution toxicology–a brief review of the role of the science in shaping the current understanding of air pollution health risks. Toxicol Sci 120 Suppl 1, S8-27 (2011).
Word Health Organization. Health risk assessment of air pollution; 2016.
Global Burden of Disease Study, C. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 301 acute and chronic diseases and injuries in 188 countries, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet 386, 743-800 (2015).
Baccarelli, A.A. et al. Particulate Air Pollution, Exceptional Aging, and Rates of Centenarians: A Nationwide Analysis of the United States, 1980-2010. Environmental health perspectives (2016).
Romieu, I. et al. Multicity study of air pollution and mortality in Latin America (the ESCALA study). Res Rep Health Eff Inst, 5-86 (2012).
Kim, K.H., Kabir, E. & Kabir, S. A review on the human health impact of airborne particulate matter. Environment international 74, 136-143 (2015).
Martin, S., Dawidowski, L., Mandalunis, P., Cereceda-Balic, F. & Tasat, D.R. Characterization and biological effect of Buenos Aires urban air particles on mice lungs. Environmental research 105, 340-349 (2007).
Gomez, D.R., Fernanda Gine, M., Claudia Sanchez Bellato, A. & Smichowski, P. Antimony: a traffic-related element in the atmosphere of Buenos Aires, Argentina. Journal of environmental monitoring : JEM 7, 1162-1168 (2005).
Novaes, P. et al. Ambient levels of air pollution induce goblet-cell hyperplasia in human conjunctival epithelium. Environ Health Perspect 115, 1753-1756 (2007).
Novaes, P. et al. The effects of chronic exposure to traffic derived air pollution on the ocular surface. Environ Res 110, 372-374 (2010).
Dockery, D.W. et al. Health effects of acid aerosols on North American children: respiratory symptoms. Environmental health perspectives 104, 500-505 (1996).
Berra, M. et al. Impact of wildfire smoke in Buenos Aires, Argentina, on ocular surface. Arq Bras Oftalmol 78, 110-114 (2015).
Gupta, S.K., Gupta, V., Joshi, S. & Tandon, R. Subclinically dry eyes in urban Delhi: an impact of air pollution? Ophthalmologica 216, 368-371 (2002).
Saxena, R. et al. Impact of environmental pollution on the eye. Acta Ophthalmol Scand 81, 491-494 (2003).
Versura, P., Profazio, V., Cellini, M., Torreggiani, A. & Caramazza, R. Eye discomfort and air pollution. Ophthalmologica 213, 103-109 (1999).
Torricelli, A.A. et al. Effects of ambient levels of traffic-derived air pollution on the ocular surface: analysis of symptoms, conjunctival goblet cell count and mucin 5AC gene expression. Environ Res 131, 59-63 (2014).
Berra, A. CORRELATION BETWEEN AIR POLLUTION AND TEAR BREAK-UP TIME: INDIVIDUAL MEASURES OF AIR POLLUTION, OPHTHALMOLOGICAL EXAMINATION AND CLINICAL TESTS. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 50: E-Abstract 2604 (2009).
Rocha, E., Rocha, F., Kara-Júnior, N. & Aguilar, A. Olho Seco. Superficie Ocular: córnea, limbo, conjuntiva, filme lacrimal., 2nd edn. Cultura Medica: Rio de Janeiro, 2006.
Galperin, G. Evaluación del efecto de la contaminación ambiental sobre la superficie ocular en pacientes con ojo seco severo. University of Buenos Aires, 2016.
Santo, R.K.-J., N; Novaes, P; Mastsuda, M; Saldiva, P; Berra, A. EFFECTS OF SÃO PAULO AIR POLLUTION ON THE MICE CONJUNCTIVA. Investigative Ophthalmology & Visiual Science 48_E:Abstract 3271, 3271 (2007).
Maglione, G. Efecto Crónico del Material Particulado Aéreo de la Ciudad de Buenos Aires (UAP-BA) Sobre la Salud: Estudios In Vivo e In Vitro. University of Buenos Aires, 2017.
Tau, J.B., A. Diesel Exhaust Decreases Migration In Both Normal Human Conjunctival Epithelial (IOBA-NHC) And Corneal Epithelial (HCLE) Cell Line And, Air Pollution Delay Corneal Wound Healing Reepithelization. . Investigative Opthalmology and Visual Science 52: E-Abstract 1954 (2011).
Ma, C. & Martins-Green, M. Second-hand cigarette smoke inhibits wound healing of the cornea by stimulating inflammation that delays corneal reepithelialization. Wound Repair Regen 17, 387-396 (2009).
Falcon-Rodriguez, C.I., Osornio-Vargas, A.R., Sada-Ovalle, I. & Segura-Medina, P. Aeroparticles, Composition, and Lung Diseases. Front Immunol 7, 3 (2016).
Tau, J. et al. Diesel exhaust particles selectively induce both proinflammatory cytokines and mucin production in cornea and conjunctiva human cell lines. Invest Ophthalmol Vis Sci 54, 4759-4765 (2013).
Lasagni Vitar, R.M. et al. Evaluation of Oxidative Stress Markers in Human Conjunctival Epithelial Cells Exposed to Diesel Exhaust Particles (DEP). Invest Ophthalmol Vis Sci 56, 7058-7066 (2015).