Cannabinoides y glaucoma: Un tema para estudiar
Dr. Omar López Mato
Argentina
Contacto
Dr. Omar López Mato – omarlopezmato@gmail.com
Introducción histórica
Los intocables fue una serie de televisión emitida entre 1959 y 1963 basada en el libro escrito por Eliot Ness, un agente federal que combatió el crimen organizado durante los tiempos de la Ley Seca en 1930. Esta ley prohibía la fabricación y venta de alcohol en el territorio de los Estados Unidos, aún de la cerveza.
Naturalmente esto creó un mercado negro conducido por personas como Al Capone, quien defendió a sangre y fuego las enormes ganancias que le otorgaba el monopolio de las bebidas alcohólicas contrabandeadas.
A raíz del crash del 29, el gobierno estadounidense levantó La Prohibición para generar nuevos puestos de trabajo creando el enorme negocio de las bebidas espirituosas en Norteamérica, confirmando así la frase de Séneca, “lo que al comienzo fueron vicios, hoy son costumbres”. La línea entre legalidad y prohibición es
una línea flexible empujada por las necesi- dades culturales del momento.
Siguiendo la misma política que había lle- vado al cierre de las destilerías, en 1937 se prohibió el uso de cannabis medicinal en Estados Unidos. Esta sustancia terapéutica era conocida desde hacía cuatro mil años en la medicina china e hindú, pero fue introdu- cida en Europa por el médico británico Wi- lliam O’Shaughnessy, que había observado los efectos beneficiosos durante su tiempo de servicio en la India.
Rápidamente se popularizó el uso tanto como elemento recreativo como terapéutico. La reina Victoria solía consumirlo para comba- tir la tensión premenstrual. O’Shaughnessy lo popularizó como tratamiento del reuma- tismo, de la espasticidad y las convulsiones. El Dr. William Osler lo recomendaba para el tratamiento de la jaqueca.
El problema radicaba en que los fitocan- nabinoides naturales y sus variables en las concentraciones de principios activos hacían impredecibles ciertos efectos terapéuticos, de allí que fue perdiendo su popularidad a principios del siglo XX. Aun así, cuando se prohibió su uso en 1937, la AMA hizo un enérgico reclamo; se perdía una fuente te- rapéutica de escaso costo.
En Argentina la Ley de investigación del uso medicinal de la planta de cannabis N.o 23.737 (23 de noviembre de 2016) estable- ce el estudio terapéutico de esta planta y sus derivados en pacientes con glaucoma, entre otras afecciones.
Cannabinoides
Las plantas de Cannabis sativa y Cannabis indica tienen más de 400 componentes quí- micos y más de 60 cannabinoides conoci- dos. Estos son compuestos orgánicos per- tenecientes al grupo de los terpenofenoles que estimulan el sistema endocannabinoide humano. Los cannabinoides tienen una estructura carbocíclica con 21 carbo- nos y generalmente están forma- dos por tres anillos ciclohexano, tetrahidropirano y benceno.
De todos los cannabinoides cono- cidos, el único con características psicoactivas es el 9-tetrahidro- cannabinol ( 9-THC), cuya es- tructura fue descripta en la década de 1960. Los demás compuestos como el cannabidiol (CBD), can- nabinol (CBN), cannabicromeno (CBC), cannabiciclol (CBL), canna- bigerol (CBG), monometileter del cannabigerol (CBGN), cannabino- diol (CBND), cannabitriol (CBT), no tienen actividad psicotrópica. Conociendo la composición quími- ca se disminuyen los problemas del pasado. Hoy se pueden obte- ner fitocannabinoides, endocan- nabinoides y cannabinoides sin- téticos en forma pura, condición esencial para conocer sus efectos y limitaciones.
Receptores cannabinoides
Hasta el momento se han individualizado dos receptores de cannabinoides (CB1 y CB2), aun- que algunos cannabinoides presentan afinidad por receptores vaniloides, y existen evidencias de la existencia de otros receptores que no sean ni CB1 ni CB2, como el GPR55, el V1, etc.
Sistema cannabinoide endógeno
Los endocannabinoides son amidas y ésteres de ácidos grasos de cadena larga producidos por el organismo. La anandamida (AEA) y el 2-acil-glicerol (2-AG) son los más estudiados.
Receptores oculares y cannabinoides
Se ha evidenciado la presencia, síntesis y de- gradación de anandamida en estructuras ocu- lares de diferentes mamíferos. Los receptores CB1 y CB2 distribuidos en el ojo son relevan- tes en la fisiología ocular, mediando en la re- gulación de la presión intraocular, la fisiología de la fotorrecepción y neurotransmisión en la retina, así como en la conducción del nervio óptico. (ver Tabla 1)
El glaucoma
El glaucoma crónico primario de ángulo abier- to es una neuropatía óptica progresiva que induce cambios estructurales en el nervio óp- tico, relacionados clínicamente con una pér- dida de campo visual. La muerte de las cé- lulas ganglionares de la retina (el fenómeno más representativo del glaucoma) se produce de forma bifásica. La primera fase está in- fluenciada por el principal factor de riesgo, la hipertensión intraocular, que induce una al- teración del correcto trofismo de las células ganglionares.
Según las teorías mecánica y vascular, el aumento de la presión intraocular induce la apoptosis de las células ganglionares. La pro- ducción de radicales libres, así como la neu- rotoxicidad del óxido nítrico y la toxicidad me- diada por el glutamato, amplifica los efectos iniciales de la lesión, favoreciendo el avance y la progresión del glaucoma, aunque la presión haya sido controlada.
Es sobre esta neurodegeneración secunda- ria a efectos tóxicos que se postula la acción neuroprotectora de los cannabinoides.
Si bien hay varias sustancias a las que se le atribuyen propiedades neuroprotectoras, como la cúrcuma, el ginkgo biloba, la brimonidina, etc., aún no hay trabajos concluyentes sobre los beneficios a largo plazo.
El primer trabajo publicado sobre la actividad de los cannabinoides como hipotensor ocular datan de 1971 y fueron publicados por Hepler y col., en el American Journal of Ophthalmology. Desde entonces han sido innumerables los artículos publicados sobre el tema por sus consideraciones terapéuticas, éticas y legales.
En 1976 Robert Randall presentó y ganó una demanda contra el gobierno de Estados Unidos con el fin de proveerle de marihuana para el tratamiento de su glaucoma (había sido opera- do tres veces). Vale aclarar que el Sr. Randall murió en el 2001, preservando su visión.
Vías de administración
Inhalación
El trabajo original de Hepler utilizaba la vía inha- latoria para disminuir la presión ocular en forma efectiva (entre el 18 y el 30 %). El problema de esta vía es que el efecto es transitorio (entre 3 y 4 horas), aunque las variedades de fitocanna- binoides y sus distintas concentraciones hacen difícil confirmar esta observación.
Para evitar la presencia de sustancias cancerí- genas en el humo inhalado, se aconseja el uso de vaporizadores que disminuyen significativa- mente este riesgo.
Instilación
Los cannabinoides son altamente lipofílicos, cir- cunstancia que dificulta su absorción en la córnea.
En 1987 el Dr. Manley West de Jamaica produjo un colirio para el tratamiento del glaucoma lla- mado Canasol que también podía combinarse con timolol al 0,5 %. Sin embargo, y a pesar de su efectividad, su venta se ha discontinuado. En la Tabla 2 podrán ver los efectos de distin- tos cannabinoides y diversos vehículos para su instilación. Hay varios productos en estudio con distintos excipientes y vehículos para mejorar su absorción local.
Ingesta
Un trabajo presentado por Tomida y col. en Journal of Glaucoma de 2006 (vol. 15) demos- tró que dos horas después de la administración sublingual de 5 mg de THC se observa una dis- minución de la presión estadísticamente signi- ficativa. La duración del efecto era de 4 horas. Este efecto hipotensor no se observó con el CBD sublingual. Existen otras formas de ingesta que anecdóticamente se han utilizado, aunque ca- recen de estadísticas serias que avalen su uso.
Efecto biológico de los cannabinoides
La baja en la presión ocular se puede de- ber a:
1. Reducción de la producción de humor acuo- so por acción sobre el cuerpo ciliar.
2. Disminución del ultrafiltrado por baja de la presión arterial.
3. Efecto beta-adrenérgico.
4. Inhibición de los canales de calcio, la que reduce la liberación de noradrenalina del cuerpo ciliar y disminuye la producción de humor acuoso (Surge ‒ 1997).
5. Efecto miótico de los cannabinoides.
6.Influencia sobre la presión por la pro- ducción de prostaglandinas (Green ‒ 1973/74/2001).
7. Efecto sobre los receptores cannabinoides.
Viendo las estructuras químicas de varios medicamentos antiglaucomatosos, ¿no de- beríamos preguntarnos si el efecto hipoten- sor no se debe a la estimulación de los re- ceptores cannabinoides?
Posibilidades terapéuticas
El efecto neuroprotector de los cannabinoides ofrece una nueva posibilidad de tratamiento más allá de la hipotensión, protegiendo a las células ganglionares y al nervio óptico de la apoptosis estimulada por tóxicos. Para de- mostrar fehacientemente su efecto deberán los pacientes ser tratados y controlados es- trechamente por años.
Por otro lado, la inhalación y la ingesta ofre- cen una vía de acceso distinta a la instilación de colirios ─si bien su duración no es muy prolongada─, que podría mejorar la disminu- ción de la presión ya obtenida con otros me- dicamentos. También podrían ser utilizadas en pacientes que no toleren el uso de colirios.
El uso de cannabinoides ha llegado para ins- talarse en nuestro arsenal terapéutico. Está indicado en epilepsias, reumatismo, dolor crónico, esclerosis múltiple, SIDA, síndrome de Gilles de la Tourette, adicciones, espasticidad, hipertensión, fibromialgia, trastornos gastrointestinales (gastritis), estrés postraumático, depresión y ansiedad. Falta conocer cuál es su verdadera capacidad anticancero- sa, tema sobre el que existe abundante literatura, pero escaso seguimiento.
Otro tema a estudiar es la asociación con los beta-cariofilenos (en los aceites esen- ciales de pimienta, canela, orégano, etc.), sustancias que también se unen a los receptores CB2, potenciando los efectos de los cannabinoides.
Los cannabinoides parecen una panacea, el sueño de los griegos de encontrar un reme- dio mágico para todos los males. No creo que lo sean.
Como científicos es nuestro deber hacer los estudios para poder comparar su efecto te- rapéutico en estudios multicéntricos a doble ciego con la finalidad de confirmar o descartar su utilidad. Existen evidencias que hacen necesarios estos estudios, no solo en glau- coma, sino en diabetes (según lo establece la Ley N.o 23.737) y otras afecciones ocula- res (trastornos de superficie, maculopatías y retinosis pigmentarias). Lamentablemen- te hemos perdido años por prejuicios. Es tiempo de darle la oportunidad a la ciencia para superar estas barreras.