Nancy L. Segal¹, Yesika S. Montoya², Fernando Y. Peña³, Stephany Burgos³ and Ximena Katz⁴

¹Department of Psychology, California State University, Fullerton, CA, USA, ²School of Social Work, Columbia University, New York, NY, USA, ³Departmento de Medicina, Universidad El Bosque, Bogotá, Colombia y ⁴Departmento de Oftalmología, Clínica Las Condes, Santiago, Chile.

Resumen

Este estudio de caso examinó la hipótesis de que un tiempo más prolongado al aire libre, resulta en visión normal y estado refractivo, utilizando parentescos genéticamente informativos únicos. Los participantes eran miembros de pares de gemelos masculinos monocigóticos, doblemente intercambiados, de 29 años, de Bogotá Colombia, en América del Sur. Se llevaron a cabo exámenes oftalmológicos completos, incluyendo agudeza visual corregida y no corregida, refracción y queratometría, y entrevistas de historia de vida visual; Todos los exámenes fueron realizados por dos oftalmólogos que ignoraban la hipótesis, la relación y el estado de crianza de los cuatro participantes. La visión normal no corregida y el estado de refracción estaban presentes en los dos hermanos criados en zonas rurales, no relacionados, en relación con sus homólogos criados en zonas urbanas. Las agudezas visuales no corregidas fueron 20/160 y 20/200 para los gemelos criados en la ciudad y 20/20 y 20/30 para los gemelos criados en zona rural. El nacimiento prematuro, bajo peso al nacer, el uso del ordenador, y el tiempo de lectura no podrían explicar estas diferencias. Se concluyó que el tiempo pasado al aire libre, parece ser un factor significativo en el desarrollo de la miopía, refuerza hallazgos existentes a través de un novedoso enfoque experimental.

Palabras clave: Miopía; prevención y control; estudio de gemelos (Recibido el 7 de abril de 2 019; aceptado 9 de mayo de 2019)

Autor para correspondencia: Correo electrónico: nsegal@fullerton.edu

Citar este artículo: Segal NL, Montoya YS, Peña FY, Burgos S, and Katz X. Eye Refraction in Doubly Exchanged Monozygotic Twins. Twin Research and Human Genetics https:// doi.org/10.1017/thg.2019.26

© El autor(s) 2019.

El diseño clásico de gemelos compara las similitudes de rasgos entre pares gemelos monocigóticos (MZ o idénticos) que comparten el 100% de sus genes y pares gemelos dicigóticos (DZ o fraternos) que comparten el 50% de sus genes, en promedio, por descendencia. Sin embargo, los gemelos MZ criados aparte desde el nacimiento (MZA) ofrecen una herramienta metodológica más poderosa, porque la semejanza entre gemelos produce una estimación directa de la influencia genética (heredabilidad). Numerosos estudios de gemelos y varias investigaciones de gemelos separados han informado acerca de la comprensión de los factores que afectan muchos rasgos médicos, físicos y de comportamiento, incluida la miopía y otras mediciones visuales (Plomin, 2018; Segal, 2012).

Gemelos cambiados al nacer

Los gemelos monocigóticos que se cambian accidentalmente al nacer son excepcionales, con solo nueve casos documentados en todo el mundo. Estos conjuntos son únicos porque los miembros de la pareja se crían creyendo que son gemelos DZ, mientras que se clasifican mejor como «gemelos virtuales», es decir, hermanos no relacionados de la misma edad, criados juntos desde su nacimiento. Estos pares ofrecen estimaciones directas de la influencia del medio ambiente, ya que no comparten genes en común por descendencia (Segal et al., 2018).

La primera aparición de parejas gemelas de machos adultos MZ doblemente intercambiadas llamó la atención del segundo autor en octubre de 2014. Los dos pares de gemelos originales nacieron con un día de diferencia en Colombia, América del Sur, el 21 de diciembre de 1988 (en Bogotá, la capital) y el 22 de diciembre de 1988 (en La Paz, una pequeña región agrícola a 150 millas al norte de Bogotá). Un gemelo de los recién nacidos de La Paz, se mostraba muy enfermizo, así que fue transportado con un día de edad al hospital mejor equipado en Bogotá, donde la otra pareja había nacido. Poco después de llegar, fue intercambiado inadvertidamente (cambiado al nacer) con un gemelo del otro par, de modo que cada familia recibió uno de sus propios hijos gemelos y un bebé varón no relacionado. Ambos grupos de hermanos no relacionados fueron criados como gemelos DZ. El error pasó desapercibido hasta que los cuatro gemelos cumplieron 25 años y un encuentro casual con el compañero de trabajo de uno de los gemelos condujo a un caso de identidad equivocada (Segal y Montoya, 2018; Segal et al., 2017).

Estudios en los gemelos de mediciones oftalmológicas: efectos genéticos y ambientales

Los estudios con gemelos, tanto pasados como presentes, han informado sobre la influencia genética en una variedad de mediciones oftalmológicas (Jablonski, 1922; Sorsby, 1970), incluidos los errores de refracción y otros datos biométricos oculares (Dirani et al., 2006). Los estudios de gemelos también informaron acerca de efectos genéticos sobre el estrabismo, aunque la foria parece tener una mayor influencia ambiental (Wilmer y Backus, 2009).

Las condiciones visuales y síntomas fueron informados para 35 de los 121 pares incluidos en los primeros estudios de gemelos criados aparte. La similitud dentro del par, demostrando efectos genéticos, fue más alta para la miopía, hipermetropía y estrabismo, y más baja para los trastornos asociados con cataratas e infección (Farber, 1981). El estudio Minnesota de gemelos criados aparte (MISTRA), el único estudio que realiza exámenes oftalmológicos a través de casos, influencia genética informada sobre la refracción, relaciones de copa-a-disco (C/D), y esotropía (Knobloch et al., 1985). Posteriormente, los estudios de MISTRA de patrones vasculares y mediciones de la estructura del disco óptico también indicaron efectos genéticos (Bitrian et al., 2014; Tokarev et al., 2015).

Miopía

La miopía (visión corta) es un trastorno común del ojo, se calcula que afecta al 22% de las personas en todo el mundo, pero hasta a un 80-95% de los adultos jóvenes en los países asiáticos (Rose et al., 2008; World Society of Paediatric Ophthalmology and Strabismus, 2019). Las complicaciones asociadas con este trastorno incluyen desprendimiento de retina, maculopatía miópica y glaucoma (Baba et al., 2003; Sierra, 2006; Xu et al, 2007).

Se han identificado múltiples etiologías para la miopía, a saber, herencia genética (He et al., 2008; Hornbeak & Young, 2009) y un esfuerzo sostenido y cercano asociado con la lectura extensiva y el uso de la computadora, que aumentan con el avance educativo (Zylbermann et al.., 1993). De hecho, la frecuencia elevada de la miopía en los países asiáticos se ha relacionado con el aumento de las presiones académicas y hábitos de vida que reducen el tiempo al aire libre (Morgan et al., 2012). Sin embargo, las asociaciones entre la miopía y el tiempo invertido en la lectura y la informática no han sido confirmadas por todos los estudios (Saw et al., 2006).

También se ha demostrado que la prematuridad aumenta la prevalencia de miopía en niños (Fielder et al., 2019; Fledelius, 1996; Quinn et al., 1992). Esta asociación es más fuerte no solo en casos de retinopatía del prematuro (ROP), sino que también se observa en niños nacidos prematuramente, independientemente de la ROP.

Vale la pena señalar que el peso al nacer tuvo poco efecto sobre la prevalencia de la miopía en un estudio australiano de gemelos adultos (Dirani et al., 2009). El hecho de no encontrar un efecto sobre el peso al nacer se explicó por el uso de gemelos adultos jóvenes que tienen más probabilidades de desarrollar miopía que los niños, y el uso de medidas de refracción reales en lugar de cuestionarios, como en trabajos anteriores. Los adultos también están expuestos por períodos más largos a una gama más amplia de influencias ambientales relevantes, lo cual aumenta la posibilidad de que se minimicen los efectos del peso al nacer.

Más recientemente, se ha enfatizado la exposición a la luz natural para controlar, o incluso prevenir, el desarrollo y la progresión de la miopía. Los investigadores encontraron que la cantidad de horas por semana que los niños pasaban en deportes y actividades al aire libre, estaba vinculada a la miopía, aunque el grado de asociación varía con la cantidad de padres afectados (Jones et al., 2007). En un estudio longitudinal, los investigadores observaron que el tiempo pasado al aire libre era inversamente predictivo de la miopía, independientemente de la actividad física (Guggenheim et al., 2012). Un efecto beneficioso de la actividad al aire libre durante el receso de clases, también fue confirmado en un estudio intervencional de estudiantes de escuela elemental de 7 a 11 años de edad, en China (Wu et al., 2013). El efecto protector del tiempo al aire libre puede estar más estrechamente relacionado con el tiempo total al aire libre, en lugar de la búsqueda de actividades deportivas específicas (Morgan et al., 2012). Además, el tiempo que se pasa al aire libre parece funcionar de manera independiente en la protección contra la miopía, sin relación con una reducción comparable en el trabajo de escritorio (Rose et al., 2008; Wojciechowski, 2011).

Gemelos intercambiados: diferencias ambientales y de estilo de vida

Durante el transcurso del Proyecto de los Gemelos de Bogotá, se observó que los dos hermanos no relacionados, criados en la ciudad, usaban anteojos, mientras que sus respectivos gemelos MZ criados en el campo, no. El reconocimiento del quinto autor (XK), de esta diferencia, proporcionó el ímpetu para un estudio oftalmológico de estos gemelos. Los cuatro gemelos tenían 29 años de edad cuando se realizó el estudio. Los miembros de los dos pares separados fueron designados G1E1 – G1E2 y G2E1 – G2E2, donde G1 = Genotipo 1, nacido en la ciudad; G2 = Genotipo 2, nacido en el campo; E1 = criado en la ciudad; y E2 = criado en el campo.

Se predijo que los dos varones jóvenes criados en el campo (G1, E2 y G2, E2) mostrarían una visión superior (es decir, más normal), en relación con los dos varones jóvenes criados en la ciudad (G1, E1 y G2, E1) que se esperaba que mostraran errores en la refracción y problemas relacionados. Las diferencias ambientales y de estilo de vida entre los dos pares no relacionados (es decir, la ciudad vs. el campo), son significativas a este respecto.

La pareja criada en la ciudad (G1, E1 y G2, E1) vivía en una casa de ladrillo estándar, en un barrio de Bogotá de clase media a baja. En su casa había un televisor, grabadora, instrumentos musicales, y refrigerador. Los gemelos, su hermana mayor, y primo jugaban con juguetes manufacturados y montaban en bicicletas. Se podía llegar a tiendas y otros negocios a pie o en autobús. Los hermanos fueron matriculados en una escuela local con clases desde las 7:00 AM hasta las 4:00 PM. Posteriormente asistieron a la escuela primaria y secundaria, con clases que comenzaban a las 6:30 de la mañana y terminaba al mediodía. G1, E1 y G2, E1, pasaron varias horas al aire libre después de la escuela y en vacaciones con la familia. Entre las edades de 13-18 años, G2, E1 jugó baloncesto al aire libre durante varias horas los días laborables y fines de semana.

La escuela secundaria de los hermanos fue el prestigioso Colegio Restrepo Millán de Bogotá, Colombia, ubicado en una estructura de ladrillo rojo con un área abierta para la reunión y la recreación. Después de graduarse, ambos hermanos asistieron a universidades a las que asistían mediante transporte público. Mientras asistían a la universidad, ambos hermanos trabajaron en oficinas, G1, E1 diseñando tuberías de gas y agua para una empresa de ingeniería, y G2, E1 trabajando en finanzas y contabilidad, disminuyendo así el tiempo para las actividades al aire libre. Ninguno de los gemelos ingresó al ejército, debido a consideraciones de salud y familiares.

En marcado contraste, los hermanos criados en la aldea agrícola de La Paz (G1, E2 y G2, E2) vivían en una casa de madera con muchos espacios al aire libre y solo tres paredes que rodeaban el área de la cocina. No había instalaciones modernas, tales como agua corriente, electricidad o fontanería, y no había carreteras pavimentadas. Los hermanos asistieron a la escuela entre las edades de 7 a 11 años, como era típico para los niños de familias agrícolas. Despertaban a las 5:45 a.m. y después de bañarse y desayunarse comenzaban la caminata de una hora a la escuela. La escuela duraba desde las 8:00 AM hasta las 2:00 PM, momento en el que volvían a casa por el mismo camino tomado por la mañana. A su llegada, se dedicaban a varias tareas al aire libre, tales como el cuidado de los cultivos, el cuidado de los animales de granja y el corte y transporte de madera. La cena se servía a las 5:00 p.m. o 6:00 p.m., seguida de la hora de acostarse a las 7:30 p.m. Sus actividades recreativas incluían nadar en estanques y arroyos locales. Cuando los niños querían ver el fútbol en la televisión, caminaban durante una hora a la casa de un pariente, y cuando la familia iba a la ciudad para vender las cosechas o comprar suministros, caminaban al menos 1 hora en cada sentido. Cuando eran niños, iban a cazar y practicaban tiro al aire libre.

Después de los 11 años de edad, los niños varones en La Paz suelen adquirir la experiencia de empleo a través de la agricultura. Entre las edades de 13 y 18 años, G1, E2 y G2, E2 hicieron esto, trabajando al aire libre durante 10–11 h cada día. Con la llegada del final de la adolescencia, G2, E2 disfrutó especialmente del entretenimiento en los salones de billar locales a las que se dirigía caminando en ambos sentidos. Ambos hermanos sirvieron en el ejército durante varios años a partir de los 18 años, durante los cuales trabajaron y vivieron en gran medida al aire libre y por primera vez usaron computadoras. G1, E2 se mudó a Bogotá aproximadamente a los 19 años, donde obtuvo un certificado de educación general y vendió arepas (comida colombiana hecha de harina de maíz) en la calle. G2, E2 trabajó como técnico de comunicaciones en su ciudad natal antes de mudarse a Bogotá cuando tenía poco más de veinte años. Junto con G1, E2 finalmente compartieron un apartamento sobre la carnicería donde ambos trabajaban.

Métodos y materiales

Participantes

Los gemelos G1 nacieron por cesárea a las 35 semanas de gestación. Sus pesos al nacer estuvieron solo ligeramente por debajo de la media para los gemelos varones nacidos a las 34 semanas (G1, E1: 2040 g; G1E2: 2300 g), basándose en la inspección de los registros hospitalarios (Sankilampi et al., 2013). Este fue el segundo embarazo de su madre de 36 años. Los gemelos G2 también nacieron por cesárea, pero a las 28 semanas de gestación. Su madre estimó su peso al nacer en ~ 907 g cada uno; los registros hospitalarios no estaban disponibles para los gemelos nacidos en la zona rural. Este fue el séptimo embarazo de su madre de 45 años.

Se estableció la cigosidad (tipo gemelo) para cada par de gemelos en comparación con 21 marcadores cortos de repetición en tándem. Se extrajo el ADN a partir de la sangre en vez de la saliva, porque un mayor número de células están disponibles para el estudio. Un análisis adicional de tipificación de gemelos que combinó mediciones de dermatoglifos y tamaño corporal, fue consistente con la monocigosidad de los dos pares de gemelos. Se encuentran disponibles detalles adicionales sobre la clasificación de nacimiento y cigosidad de los gemelos (Segal y Montoya, 2018).

Materiales

Los exámenes oftalmológicos estándar fueron realizados por dos oftalmólogos experimentados (FYP y SB) en Bogotá, Colombia, en noviembre y diciembre de 2018. La agudeza visual (AV) se midió con una tabla de Snellen a 6 metros de distancia, utilizando un proyector calibrado. La agudeza visual no corregida (UVA) se midió primero en el ojo derecho y luego en el ojo izquierdo. La refracción objetiva se midió utilizando el autorefractor Visuref 100 (Carl Zeiss Meditec AG, Alemania), y la refracción subjetiva se evaluó con un foróptero Marco RT300, proporcionando la refracción que fue registrada. Cada gemelo también completó un cuestionario de historia de vida visual que abordaba las dificultades visuales individuales y familiares y las horas dedicadas a la lectura. Las cartas de consentimiento informado fueron firmadas y presenciadas por los gemelos.

Los dos médicos desconocían el estado de crianza de los cuatro hermanos; sin embargo, para el propósito de este estudio, fue importante mitigar la posibilidad de una tendencia. Por lo tanto, el primer autor hizo los arreglos para que cada médico evaluara a los dos jóvenes que no tenían relación genética y que habían sido criados en diferentes familias. Específicamente, FYP examinó a G1, E1 y G2, E2, mientras que SBV examinó a G1, E2 y G2, E1. Los cuatro gemelos fueron examinados en diferentes días.

Resultados

Mediciones oculares

Para los dos hermanos criados en el campo, no relacionados, UVA fue normal en el ojo izquierdo de G1, E2 y en ambos ojos de G2, E2; El ojo derecho de G1, E2 fue casi normal. En comparación, los dos hermanos no relacionados criados en la ciudad tenían una UVA mediocre. El examen refractivo subjetivo de sus ojos también mostró un patrón llamativo (y similar), en el sentido de que G2, E2 no tenía ningún error de refracción y G1, E2 mostró solo ligeros errores miópicos. De nuevo, en contraste, el gemelo G1, E1 criado en la ciudad, tenía errores en cada ojo, y el hermano no relacionado G2, E1 criado con él, tenía errores en ambos ojos. La mejor agudeza visual corregida (AVC) lograda con los anteojos, restableció la visión de un hermano criado en la ciudad a la normalidad (G2, E1) y la AVC del otro hermano, a casi normal (G1, E1). Los valores queratométricos estuvieron dentro del rango normal para los cuatro gemelos. Los resultados de estos exámenes se resumen en la Tabla 1.

TABLA 1. Características del ojo para hombres gemelos MZ doblemente intercambiados

Medición	visual	G1, E1	G1, E2	G2, E1	G2, E2
UVA
RE	20/160	20/30	20/200	20/20
LE	20/160 +2	20/20	20/100	20/20
CVA
RE	20/25	20/20	20/20	20/20
LE	20/25	20/20	20/20	20/20
Sub Rx RE
Sph	−2.50	−0.50	−1.50	0.00
Cyl	−0.50	0.00	−0.25	0.00
Axis	166	0	80	0
Sub Rx LE
Sph	−2.50	−0.25	−1.50	0.00
Cyl	−0.50	0.00	0.00	0.00
Axis	175	0	0	0
Queratometría RE
K1	42.00	42.87	42.50	41.50
K2	42.37	43.50	42.87	41.87
Eje	179	173	29	65
Queratometría LE
K1	42.60	42.62	42.37	41.25
K2	44.12	43.50	42.75	41.50
Eje	180	180	66	154

G1, genotipo 1; G2, genotipo 2; E1, crianza en la ciudad; E2, crianza en el campo; UC, sin corregir (antes de la refracción subjetiva); VA, agudeza visual; RE, ojo derecho; LE, ojo izquierdo; UVA, agudeza visual no corregida; CVA, agudeza visual corregida; Sub Rx, refracción subjetiva; Sph, esfera (refracción); Cilindro, cilindro (refracción); K, queratometría.

Salud visual

Las mediciones visuales relacionadas con la salud, incluida la presión intraocular, no fueron notables en los cuatro gemelos, excepto por su relación copa/disco (C/D). El examen oftalmoscópico de los nervios ópticos en el fondo de ojo, reveló relaciones de C/D que coincidían más estrechamente dentro de los pares de gemelos MZ criados por separado, que, dentro de los pares no relacionados, criados juntos. Estos hallazgos están resumidos en la Tabla 2.

Historia de la vida visual

Solo uno de los cuatro gemelos (G2, E2) había sufrido un traumatismo en un ojo, aunque no podía recordar si era el ojo derecho o el izquierdo. Sin embargo, no se observaron signos de deterioro visual que podrían estar vinculados a este evento y, de hecho, este gemelo mostró la mejor UVA de los cuatro participantes. Ninguno había experimentado problemas visuales durante la infancia o la niñez, o informado de un historial de cirugías, ceguera familiar o trastornos oculares familiares. Presumiblemente, los cuatro gemelos tuvieron un desarrollo visual normal durante la infancia y la adolescencia, aunque esto no fue probado. Sin embargo, ambos gemelos criados en la ciudad no relacionados, G1, E1 y G2, E1, necesitaron anteojos a las edades de 23 y 17 años, respectivamente, y ambos usan anteojos para la mayoría de las actividades. Por el contrario, ninguno de los gemelos criados en el campo, G1, E2, y G2 E2 tuvo alguna vez necesidad de anteojos. y G2, E2. Ambos se unieron al ejército a los 18 años, en donde su visión fue examinada y resultó normal.

TABLA 2. Características del ojo para hombres gemelos MZ doblemente intercambiados

Medición de la salud	G1, E1	G1, E2	G2, E1	G2, E2
Párpados	N	N	N	Blefaritis
Conjuntiva	N	PAP: tarsal conjuntiva	N	Nasal VV: RE
Esclera	N	N	N	N
Córnea	C	0.5-mm PC LE	N	C
Gonioscopia	OA	OA	OA	OA
Iris	marrón, marrón oscuro	N	marrón oscuro	marrón
Cristalino	C, N	N	N	C
Vítreo	C	N	N	C
Retina	N	N	N	N
CUP
RE	0.5	0.5	0.1	0.2
LE	0.6	0.5	0.1	0.2
PIO
RE	12	15	12	12
LE	12	14	11	12

G1, genotipo 1; G2, genotipo 2; E1, crianza en la ciudad; E2, crianza en el campo; N, normal; C, claro; PC, paracental; RE, ojo derecho; LE, ojo izquierdo; PAP, papilas; OA, ángulo abierto; VV, venas varicosas; CUP, relación copa/disco; IOP presión intraocular

En una pareja MZA, el gemelo criado en la ciudad leía menos que su hermano criado en el campo, pero necesitaba anteojos, mientras que lo contrario ocurría para la otra pareja. Los gemelos criados en la ciudad no relacionados habían estado usando una computadora por más tiempo y más ampliamente que el gemelo criado en el campo (G1, E2) que así lo hizo. Según la fecha estimada de su primer uso de la computadora, un gemelo criado en la ciudad (G1, E1) comenzó a usar anteojos solo 1 año después, mientras que su hermano no relacionado (G2, E1) comenzó a usar anteojos 2 años antes. Los resultados de las historias de vida visual de los gemelos se resumen en la Tabla 3.

Discusión

El hallazgo de que el aumento de la exposición a la luz natural durante la infancia y la adolescencia previene o reduce la miopía está fuertemente respaldado por este estudio único de gemelos masculinos MZA con doble intercambio. En los estudios epidemiológicos, en general es difícil de cuantificar el tiempo que los individuos pasan al aire libre, durante largos períodos. En este caso excepcional, los entornos de crianza difieren drásticamente con respecto al tiempo pasado al aire libre durante la infancia y la adolescencia. El hecho de que la vivienda rural tuviera una cocina abierta hacia el exterior, por un lado, junto con la ausencia de electricidad (y, por lo tanto, de un televisor), proporcionó un estilo de vida al aire libre, incluso en casa; Esta situación contrasta fuertemente con la del entorno urbano. Este estilo de vida al aire libre se vio reforzado por la necesidad de los hermanos de caminar 1 hora cada día para ir a la escuela. Por lo tanto, el valor único de este caso es tener una variable crítica (tiempo al aire libre) naturalmente dividida en dos configuraciones muy distintas. El tiempo dedicado a estar al aire libre y el tiempo dedicado a la educación de la infancia y la adolescencia a menudo compiten por la misma asignación de tiempo, por lo cual, es muy difícil separar estos factores. El nivel educativo es un parámetro relativamente fácil de cuantificar,

TABLA 3. Características de la historia de vida visual para hombres gemelos MZ doblemente intercambiados

Características

Visuales G1,E1

G1,E2

G2,E1

G2,E2

Trauma ocular	No	No	No	Si
Qué ojo	–	–	–	No recuerdo
Gafas o parche en el ojo en la infancia	No	No	No	No
Ojo perezoso	No	No	No	No
Edad para gafas	23	No	17	No
Cirugía ocular	No	No	No	No
Ceguera familiar	No	No	No	No
Gafas en la familia	hermano no relacionado (SE), hermana biológica (SG, SE), tía biológica (SE)	Madre no relacionada (SE), hermana biológica (SG), hermana no relacionada (SE) 1	Hermano no relacionado (SE), tías no relacionadas (SE), primos, hermana biológica (SG)	Madre biológica (SG, SE), Hermana biológica (SG, SE)*
Transtornos oculares familiares	No	No	No	No
tasa de lectura (h / día)	1	4	8	1
años leyendo a este ritmo	6	3	10	5
Motivo para usar gafas	Astigmatismo	NA	Miopia	NA
Actividades con gafas	Computadora, visión a distancia, lectura, manejo, TV/cine	NA	Todas las actividades	NA
Uso  de computador	Yes	Si	Si	No
Uso del computador (años)	7	3	10	NA
Tiempo en el computador (hora/sesión)	8	4	8	NA

* Esta hermana vivía fuera de la casa en donde nacieron los hermanos.

G1, genotipo 1; G2, genotipo 2; E1, crianza en la ciudad; E2, crianza en el campo; CSG, genes compartidos; SE, ambiente compartido; NA, no aplica, pero lo contrario es cierto para el tiempo al aire libre, durante largos períodos. Si bien las diferencias observadas entre los gemelos podrían explicarse únicamente por las experiencias educativas contrastantes de los gemelos, lo sorprendente en este caso es cuán diferentes eran los entornos con respecto a la luz natural.

La asociación del bajo peso al nacer y/o prematuridad con miopía, no pueden explicar nuestros resultados. Específicamente, G2, E2, que nació aproximadamente a las 28 semanas de gestación, pesó aproximadamente 907 g al nacer y se crio en el campo, mostró la mejor visión de los cuatro participantes. No mostró ninguna evidencia de miopía en absoluto. Por el contrario, su hermano gemelo genéticamente idéntico criado en la ciudad G2, E1 (que tenía la misma edad gestacional y peso al nacer) requirió gafas a la edad de 17 años de edad, con una miopía de -1,5 dioptrías. Los otros gemelos criados aparte mostraron el mismo patrón, independiente de su peso (superior) al nacer y edad gestacional (superior). Con respecto a la influencia del trabajo de escritorio, el tiempo dedicado a la lectura no afectó el grado de miopía en las personas afectadas. Los dos extremos, el más miope (G1, E1) y el menos miope (G2, E2), de los cuatro individuos, son los que leen menos, es decir, una hora por día durante los últimos 5-6 años. El uso de la computadora tampoco pareció jugar un papel, ya que un gemelo criado en la ciudad adquirió sus anteojos solo 1 año después de comenzar a trabajar en las computadoras, mientras que el otro adquirió sus anteojos 2 años antes. Estas dos personas que usaron anteojos trabajaron durante sesiones más largas en sus computadoras que el gemelo criado en el campo que usó computadoras (8 vs. 4 h).  Aunque esto podría sugerir una asociación entre la miopía y el uso de la computadora, el momento en que se prescriben los anteojos y el inicio del uso de la computadora de los gemelos no sugiere causalidad.

En resumen, aunque la miopía está fuertemente asociada con factores genéticos, este caso de gemelos MZ doblemente intercambiados demuestra los efectos del ambiente de crianza en la visión. El tiempo que se pasa al aire libre parece ser un factor importante en el desarrollo de la miopía en los hermanos criados en la ciudad, y su ausencia en los hermanos criados en el campo. El hecho de que los gemelos en la ciudad se dedicaran a un trabajo visualmente más exigente que los gemelos en el campo, debido a sus muchos años de escolaridad, también puede haber contribuido a su visión inferior. De hecho, el nivel educativo es un factor de riesgo para la miopía, que, en nuestro estudio, no se puede separar por completo del tiempo que se pasa al aire libre. Los años de educación pueden ser un pretexto para el trabajo de escritorio, el tiempo al aire libre o para ambos. La investigación sobre el impacto de las aulas iluminadas naturalmente en el desarrollo de la miopía puede aclarar este punto. Desafortunadamente, el uso de pantallas de proyección en las aulas de los países desarrollados apunta en la dirección opuesta.

Una posible limitación de este estudio es que los resultados de los exámenes oculares realizados durante la infancia y la adolescencia de los gemelos no estaban disponibles. Sin embargo, es probable que las dificultades visuales llevaron a los gemelos criados en la ciudad a consultar a un oftalmólogo u optometrista que les recetó lentes correctivos. Los problemas oculares comparables no afectaron a los gemelos criados en el campo, que no necesitaron de anteojos.

Otra limitación es la ausencia de datos para algunos parámetros visuales refractivos, como la longitud axial, el grosor de la lente y la profundidad de la cámara anterior. Junto con las queratometrías, esto permitiría una medición más precisa del estado de refracción de cada ojo. También se reconoce que las implicaciones médicas y prácticas de un solo estudio de caso que involucra a cuatro participantes son limitadas, sin embargo, los hallazgos son consistentes con la literatura emergente. Proporcionan una demostración convincente de los efectos positivos de la actividad al aire libre en la visión.

El método de gemelos clásico se basa en el supuesto de igualdad de entorno (EEA), la premisa de que los entornos de los gemelos MZ y DZ son equivalentes con respecto a las características que se estudian. La mayoría de los estudios que han evaluado posibles violaciones de esta suposición han sido hallados insuficientes (Segal, 2012). Téngase en cuenta que el EEA solo se ve comprometido cuando los gemelos MZ se exponen deliberadamente a entornos similares con mayor frecuencia que los gemelos DZ; por ejemplo, asistir a la misma clase o participar en las mismas actividades. Por lo tanto, el EEA se confirma solo si los gemelos MZ por ellos mismos seleccionan experiencias visuales más similares que los gemelos DZ. Cabe señalar que los estudios de gemelos han informado de similar prevalencia de la miopía en poblaciones de gemelos y de no gemelos (Hammond et al., 2001). Además, a pesar de las diferencias de definición, la mayoría de los estudios de gemelos informan de una mayor concordancia de MZ que de DZ para la miopía (Goldschmidt, 2003); sin embargo, se justifica el ulterior examen del EEA (Chen et al., 2016). Los desafíos para el EEA en el presente estudio parecen poco probables, dado que los entornos de crianza de los gemelos MZ eran diferentes y determinados por casualidad, eliminando presiones hacia tratamientos o experiencias similares.

Un hallazgo adicional fue la diferencia en las proporciones C/D del nervio óptico observada durante el examen del fondo de ojo. Estas mediciones fueron muy similares entre las parejas relacionadas, independientemente de la crianza. Estudios de gemelos han encontrado que la excavación del disco óptico es altamente heredable (Hewitt et al., 2007), un hallazgo confirmado por el presente informe. Al mismo tiempo, mientras que la relación C/D horizontal se correlaciona con la longitud axial y el error refractivo (Tomlinson y Phillips, 1969), no encontramos este caso entre nuestros sujetos. Una proporción de C/D grande, es un factor de riesgo para el glaucoma, por lo cual, se justifica la evaluación adicional.

La miopía y la relación C/D tienen gran influencia genética, como lo demuestran los estudios de gemelos, pero este estudio halló solamente efectos genéticos en la relación C/D. En este caso de miopía, un factor ambiental (es decir, el tiempo al aire libre) parecía superar la predisposición genética. Este factor se considera la principal causa subyacente en la actual epidemia de miopía en el Este asiático. Los participantes únicos y las circunstancias en este estudio, permitieron aislar este factor de otras influencias ambientales, destacando su importancia. Este hallazgo tiene implicaciones generalizadas para la pediatría oftalmológica, la pediatría y la salud pública. También reconoce el poder del designio en la crianza de gemelos separados, para identificar las influencias genéticas y ambientales en la salud y el comportamiento humano.

Agradecimientos. El primer autor (NLS) agradece la asistencia de Juan David Leongómez, de la Universidad El Bosque, por contactar a FYP con respecto a la realización de exámenes oculares en los cuatro gemelos.  Los estudiantes de la Universidad Estatal de California, en Fullerton, Franci Niculae y Jamie Nelson, ayudaron a reunir literatura de investigación relevante.

Referencias

Baba, T., Ohno-Matsui, K., Futagami, S., Yoshida, T., Yasuzumi, K., Kojima, A., :: : Mochizuki, M. (2003). Prevalence and characteristics of foveal reti- nal detachment without macular hole in high myopia. American Journal of Ophthalmology, 135, 338–342.

Bitrian, E., Armbrust, K., Wright, M. M., Grajewski, A., Caprioli, J.,van Kuijk, E. J., Segal, N., & Bouchard, T. (2014). Genetic influence of optic disc structure: The Minnesota Twins Reared Apart Study (MISTRA).  Paper presented at the Annual Meeting of the Association for Research in Vision and Ophthalmology, Orlando, FL.

Chen, Y., Wang, W., Han, X., Yan, W., & He, M. (2016). What twin studies have taught us about myopia. The Asia-Pacific Journal of Ophthalmology, 5,

411–414.

Dirani, M., Chamberlain, M., Shekar, S. N., Islam, A. F., Garoufalis, P., Chen, C. Y., & Baird, P. N. (2006). Heritability of refractive error and ocular biometrics: The Genes in Myopia (GEM) twin study. Investigative Ophthalmology & Visual Science, 47, 4756–4761.

Dirani, M., Islam, F. M. A., & Baird, P. N. (2009). The role of birth weight  in myopia—The Genes in Myopia twin study. Ophthalmic Research, 41, 154–159.

Farber, S. L. (1981). Identical twins reared apart and together. New York, NY: Basic Books.

Fielder, A. R., Wallace, D. K., Stahl, A., Reynolds, J. D., Chiang, M. F., & Quinn, G. E. (2019). Describing retinopathy of prematurity: Current limi- tations and new challenges. Ophthalmology, 126, 652–654.

Fledelius, H. C. (1996). Pre-term delivery and subsequent ocular development: A 7–10 year follow-up of children screened 1982–84 for ROP: 3) Refraction. Myopia of prematurity. Acta Ophthalmologica Scandinavica, 74, 297–300.

Goldschmidt, E. (2003). The mystery of myopia. Acta Ophthalmologica Scandinavica, 81, 431–436.

Guggenheim, J. A., Northstone, K., McMahon, G., Ness, A. R., Deere, K., Mattocks, C.,  Williams, C.  (2012). Time outdoors and physical activity  as predictors of incident myopia in childhood: A prospective cohort study. Investigative Ophthalmology & Visual Science, 53, 2856–2865.

Hammond, C. J., Snieder, H., Gilbert, C. E., & Spector, T. D. (2001). Genes and environment in refractive error: The twin eye study. Investigative Ophthalmology & Visual Science, 42, 1232–1236.

He, M., Hur, Y. M., Zhang, J., Ding, X., Huang, W., & Wang, D. (2008). Shared genetic determinant of axial length, anterior chamber depth, and angle opening distance: The Guangzhou Twin Eye Study. Investigative Ophthalmology and Visual Science, 49, 4790–4794.

Hewitt, A. W., Poulsen, J. P., Alward, W. L., Bennett, S. L., Budde, W. M., Cooper, R. L., :: : Green, C. M. (2007). Heritable features of the optic disc: a novel twin method for determining genetic significance. Investigative Ophthalmology & Visual Science, 48, 2469–2475.

Hornbeak, D. M., & Young, T. L. (2009). Myopia genetics: A review of current research and emerging trends. Current Opinion in Ophthalmology, 20, 356–362.

Holden, B., Sankaridurg, P., Smith, E., Aller, T., Jong, M., & He, M. (2014). Myopia, an underrated global challenge to vision: Where the current data takes us on myopia control. Eye, 28, 142–146.

Jablonski, W. (1922). Ein Beitrag zur Vererbung der Refraktion menschlicher Augen. Arch Augenheilk, 91, 308–328.

Jones, L. A., Sinnott, L. T., Mutti, D. O., Mitchell, G. L., Moeschberger, M. L., & Zadnikm, K. (2007). Parental history of myopia, sports and outdoor activ- ities, and future myopia. Investigative Ophthalmology and Visual Science, 48, 3524–3532.

Knobloch, W. H., Leavenworth, N. M., Bouchard, T. J., Jr., & Eckert, E. D. (1985). Eye findings in twins reared apart. Ophthalmalic Paediatrics and Genetics, 5, 59–66.

Morgan, I. G., Ohno-Matsui, & Saw, S.-M. (2012). Ophthalmology 2: Myopia.

Lancet, 379, 1739–1748.

Plomin, R. (2018). Blueprint: How DNA makes us who we are. London, UK: Random House.

Quinn, G. E., Dobson, V., Repka, M. X., Reynolds, J., Kivlin, J., Davis, B., :: : Palmer, EA. (1992). Development of myopia in infants with birth weights less than 1251 grams. The Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group. Ophthalmology, 99, 329–340.

Rose, K. A., Morgan, I. G., Smith, W., Burlutsky, G., Mitchell, P., & Saw, S. M. (2008). Myopia, lifestyle, and schooling in students of Chinese ethnicity in Singapore and Sydney. Archives of Ophthalmology, 126, 527–530.

Sankilampi, U., Hannila, M.L., Saari, A., Gissler, M., & Dunkel, L. (2013). New population-based references for birth weight, length, and head circum- ference in singletons and twins from 23 to 43 gestation weeks. Annals of Medicine, 45, 446–454.

Saw, S.-M. (2006). How blinding is pathological myopia? British Journal of Ophthalmology, 90, 525–526.

Saw, S. M., Shankar, A., Tan, S. B., Taylor, H., Tan, D. T., Stone, R.  A.,     & Wong, T. Y. (2006). A cohort study of incident myopia in Singaporean children. Investigative Ophthalmology & Visual Science, 47, 1839–1844.

Segal, N. L. (2012). Born together—reared apart: The landmark Minnesota twin study. Cambridge, MA: Harvard University Press.

Segal, N. L., & Montoya, Y. S. (2018). Accidental brothers: The story of twins exchanged at birth and the power of nature and nurture. New York, NY: St. Martin’s Press.

Segal, N. L., Montoya, Y. S., & Becker, E. N. (2018). Twins reared apart and twins in families: The findings behind the fascination. Twin Research and Human Genetics, 21, 295–301.

Segal, N. L., Montoya, Y. M., Loke, Y. J., & Craig, J. M. (2017). Identical twins doubly exchanged at birth—Genetic and environmental influences on the adult epigenome. Epigenomics, 9, 5–12.

Sorsby, A. (1970). Ophthalmic genetics (2nd ed.). New York, NY: Appleton- Century-Crofts.

Tokarev, J., Bitrian, E., Zhou, C., Koozekanani, D., Van Kuijk, E.J., Segal, N., & Bouchard, T. (2015). Genetic influence of vascular patterns: The Minnesota Twins Reared Apart Study (MISTRA). Paper presented at the Annual Meeting of the Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO), Denver, CO.

Tomlinson, A., & Phillips, C. I. (1969). Ratio of optic cup to optic disc. In relation to axial length of eyeball and refraction. The British Journal of Ophthalmology, 53, 765–768.

Wilmer, J. B., & Backus, B. T. (2009). Genetic and environmental contribu- tions to strabismus and phoria: Evidence from twins. Vision Research, 49, 2485–2493.

Wojciechowski, R. (2011). Nature and nurture: The complex genetics of myopia and refractive error. Clinical Genetics, 79, 301–320.

World Society of Paediatric Ophthalmology & Strabismus (WSPOS). Myopia consensus statement. Retrieved 2019 May from https:// eyedoctors.co.nz/s/common/files/WSPOS_Consensus-Statement_Myopia. f4edfddab5e2.pdf

Wu, P. C., Tsai, C. L., Wu, H. L., Yang, Y. H., & Kuo, H. K. (2013). Outdoor

activity during class recess reduces myopia onset and progression in school children. Ophthalmology, 120, 1080–1085.

Xu, L., Wang, Y., Wang, S., Wang, Y., & Jonas, J. B. (2007). High myopia and glaucoma susceptibility: The Beijing Eye Study. Ophthalmology, 114, 216–220.

Zylbermann, R., Landau, D., & Berson, D. (1993). The influence of study hab- its on myopia in Jewish teenagers. Journal of Pediatric Ophthalmology and Strabismus, 30, 319–322.